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八卦一下“致癌”

现代人谈癌色变,仿佛什么东西沾上癌就变得不吉利,其实都是自己吓自己。癌细胞其实没有那么可怕,而致癌过程也并非想象的沾上致癌物就得癌症。这里用一个经典的启动-促进-发展模型(Initiation,promotion,progression theory)来八卦一下致癌过程(特别是环境污染物),该模型大致将致癌过程分了三个阶段:

第一阶段 启动

在这一阶段原癌基因(正常细胞 进化上高度保守)被不可逆的改变了( 这里特指原癌基因的活化)。 这一过程的机制有很多 ,本质上是nature or nurture现在说不清,只能说都有作用。 自身突变的问题暂不讨论, 环境影响最直接的证据就是活性亲电致癌剂与DNA的共价结合。

这里值得注意的是多数情况下这个原癌基因的活化并不是污染物如苯并[a]比(找不到那个字 也不是a 是alpha)自身直接进行共价结合而是通过外源代谢活化得到亲电的活性中间产物(醌类 酮类 环氧化物等)来进攻大分子如DNA 或者介导生物大分子氧化损伤(这更是一个大坑 目前研究很活跃)。当然按照是否需要活化,活化后的结合是否影响细胞正常功能等方式可将致癌物还可以分成前致癌物,终致癌物,直接致癌物什么的,机制不一。当然体内也有诸如谷胱甘肽之类的小分子来清除这些东西,也有一些突变的修复机制与肿瘤抑制基因,而且这一阶段的癌细胞也会启动细胞凋亡过程(跟死亡或者坏死等非正常死亡不一回事)。换言之, 考虑上突变的情况 ,癌细胞每人每时每刻都有, 但不用担心,我们体内有天然的清除异常细胞的机制,只有这个平衡被完全打乱,癌细胞才会快速扩散,当然要经过下面两个过程。

第二阶段 促进

这个阶段指的是已经活化后的癌细胞的增殖。这个阶段是可逆的,且癌细胞要脱离自身的凋亡过程,而要达到这个目的起作用的层次就是表观遗传层次。在这个促进过程中并不改变DNA的序列,但会干扰或改变某种基因的表达并影响细胞周期(这里面各种信号转导 例如干扰DNA复制的终止 过表达一些增殖相关的蛋白),最终的结果就是促进基因型改变的细胞的增殖,也可以看成一种自然选择过程:突变基因在表观遗传试剂的选择下得到了扩增。有些致癌过程如紫外线同时具备启动和促进作用,所以就把它拿来育种了。这类促进癌细胞增殖的试剂中杰出代表就是TCDD,也就是传说中的二恶英。换言之,有些致癌物本身无法诱导突变,但却促进了突变细胞的生存,考虑到正常细胞复制过程也很容易出现没有被清除的突变,即便是促癌污染物,也有相当程度的危害。

谈到二恶英就不得不提AhR受体(Aryl hydrocarbon receptor)这个受体是存在在细胞内部的,由于TCDD亲脂性可以较容易的穿透细胞膜进入细胞,所以就很容易与这个蛋白结合(这个蛋白的名字叫芳烃受体 可近似认为配体具有苯环的亚结构),结合后的受体会转运到细胞核,这时会与另一个蛋白结合形成二聚体,这个二聚体要是跑到DNA段上就会发挥一系列的调控作用,影响了下游的过程如转录了不该转录的片段,干扰了外源物代谢过程及一些正常的生理过程如脂质代谢,最终促进了癌细胞的增殖。当然,如果就这么个机理也算不上bug,因为这充其量就是促进了增殖,所以这个阶段控制的好就是良性肿瘤,到了下个阶段才真正出现恶性肿瘤。

其实提到表观遗传现象,了解的朋友可能会觉得跟DNA甲基化,组蛋白修饰什么的有关,当然有关,现在已经有证据表明甲基化过程的调控也会对癌细胞的增殖有重要影响。这个坑我就不进了,了解的很肤浅。

第三阶段 发展

这个阶段指的是细胞癌化过程,最终产生了恶性肿瘤。这一过程中再次涉及了DNA的不可逆改变,最后癌细胞遍地走,基本就晚期了。这一部分的机理似乎不明朗,但临床上有指标可以鉴定。

在整个过程中,原癌基因与肿瘤抑制基因是十分关键的。原癌基因的代表就是ras基因,这个基因的突变常用来判断早期的致癌作用。而肿瘤抑制基因中的代表大概是p53基因,这个基因是人癌中最常见的可突变基因,它主要用来在DNA损伤的情况下阻止细胞进入S期,如果损伤严重,直接启动凋亡过程。只要是基因就容易受到致癌物的进攻,有时是直接的,有时是通过攻击调控因子,有时根本看不出什么明显的机制,所以总体来说机制很复杂,况且相关的基因似乎还没找全。但上面两种基因在鉴定癌细胞上是比较常用的。

最后需要指出的是日常我们经常接触的食品中诸如槟郎,酒等日常食品都是致癌物(引发的癌症也不尽相同),但也没听说因为致癌就不吃不喝了。致癌过程很复杂,因果律放到生物体上总是不那么灵光,毕竟关于生命我们知道的还远远不够。很多人谈癌色变实际上是因为不了解而盲从,迷信就是因迷惑而信,很多研究结论被媒体片面的放大后就成了披着科学外衣的迷信源,微博更是加剧了这一情况。其实不同器官的癌症差异很大,即便同一种癌症的引发机制也会有一定的差异,只是简单的将某种物质与癌症联系起来最多具有流行病学意义。具体到每一个人,健康的身体,乐观的生活态度与良好的生活习惯还是足够应对日常的癌细胞的。此外,过度防卫是人类老祖宗进化出保护自身的本能(这里挖个坑 有时间详细介绍这个本能现象),但活的太仔细就会很累,仅此而已。

注:本文只是泛泛而谈,很多地方并不严谨,欢迎批评指正!